明治薬科大学の渡辺先生（花田研究室）との共同研究結果です。

我々は現行レジメの最適化をメインの研究テーマにしています。

非結核性抗酸菌症（肺NTM症）の治療において、アミカシン（amikacin：AMK）は重症例や難治例で重要な薬剤です。AMKは治療薬物モニタリング（therapeutic drug monitoring : TDM）対象薬であることから、ガイドラインにおいてもピーク濃度（連日投与では35–45 mg/L, 間欠投与では65–80 mg/L）とトラフ濃度の目標値が設定されています。しかし、この目標値の根拠となったのは2004年にClin Infect Disに報告された論文で、連日投与で15 mg/kg及び間欠投与で25 mg/kgのAMKを使用した際の血中濃度を報告したに過ぎず、本文中でも“有効性の比較は研究デザイン上実施していない”と明記されています。従って重要なのは、AMKのTDM目標値は治療効果を担保するエビデンスに裏打ちされたものではないと言う事です。

ではここでAMKのResearch Gapsを整理してみると、下記2点が挙げられます。

• アミノグリコシド系抗菌薬はCpeak/MICに治療効果が相関するといわれているが、肺NTM症でピーク濃度と効果との関連を比較した論文が報告されていない
• AMKの耳毒性（聴覚障害）はAMKの累積曝露量がリスク因子として知られているが、実際にどの程度の累積曝露量があると、耳毒性が出やすいのか分かっていない

そこで本研究では、AMKを含む治療を受けた肺NTM症患者を対象に後ろ向き観察研究を実施し、

• AMKの血中濃度と治療効果（培養陰性化）との関連性
• AMKの累積曝露量（cumulative AUC : cAUC）と耳毒性との関連性

を評価しました。

1.　治療効果について

治療効果が評価できた171例中93例（54％）でAMK導入後に培養陰性化を達成しました。予測因子の解析において、AMKの血中濃度（ピーク・トラフ濃度、AUC、Cpeak/MICなど）は陰性化と関連していませんでした。一般的にアミノグリコシド系抗菌薬は濃度依存的な殺菌効果があるとされており、Cpeak/MICに治療効果が相関するといわれていましたが、本研究ではその傾向は全く観察されませんでした。

近年の報告では、M. abscessusを対象としたin vitro研究において、AMKは時間依存的な殺菌効果を示し、Cpeak/MIC > 2で効果が頭打ちになることが示唆されていることを併せて考えると、肺NTM症治療において、Cpeakを無理に上げる必要性は高くないと考えられます。

2.　耳毒性について

耳毒性については、AMKのcAUCと非常にきれいに相関しました。そこでcAUCと耳毒性の関連を数理モデル解析により解析したところ、任意のピーク・トラフ濃度の組み合わせにおいて耳毒性が発現しやすい凡その期間を推定することが可能になりました。例えばピーク濃度が30 mg/Lでトラフ濃度が0.8 mg/Lとなるように連日治療すると、約21週で10%の患者さんに耳毒性が生じることが分かります。この関係性は今後AMKによる治療において耳毒性をコントロールするために足掛かりになることが期待されます。

重要な点として、本研究で示されたのはAMKの「至適投与量」や「推奨投与量」ではないという点です。本研究では、AMKは「多ければ多いほど効く」という単純な関係は成り立たない事が実臨床データから裏付けられました。一方で、どの程度のAMK累積量で耳毒性に注意する必要があるかを定量的に示した点が有益な点と考えています。

本研究は、ALIS（吸入アミカシン）を含む新たな治療選択肢が広がる中でも、注射用アミカシンを安全に、かつ合理的に使用するための足掛かりとして、今後のNTM診療において重要な意味を持つと考えられます。

前者はサテライトで後者はAPRCという学会内でのシンポジウムです。

タイは結核罹患率140を超えており、日本の1960年後半あたりでしょうか。現時点でNTMやBE診療の戦略を定めていくことはとても重要だと感じました。韓国の経験は参考にでき、awarenessと若手教育が最も重要だと思いますが、システムを変えるには、結核分野でやるべき事が多く容易ではない部分も理解できました。

私はこちらのワークショップでは、日本における治療戦略の発展と、気管支拡張症の現状をお話しし、翌日のシンポジウムでは、疫学、環境、診断までを話しました。色々勉強になりました。

児玉先生：今後のMDR-TBなどの診療を担う若手Drです（薬剤耐性など専門にしておりNTM症にも取り組んでいます）

貴重な機会を与えてくださり感謝しております。

抗治研と呼ばれる歴史ある会で既に５６回目。

毎年１１月末から１２月はじめの寒い時期に開催されるのですが、今回は予定が変更され２月に（もっと寒い笑）

大野先生は最近Respiratory Medicineに掲載された研究内容

大江先生はメインのテーマにしているnatural coureseやwatchful waitingについての報告を

藤原先生はランチョンで外科適応例なども含めての講演でした。